Papel de la hipoxia en la obesidad - Pedro Rodríguez
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Papel de la hipoxia en la obesidad

Papel de la hipoxia en la obesidad. Relevancia de HIF-1α en el remodelado vascular de personas con sobrepeso

La obesidad supone una de las enfermedades epidémicas del S.XXI, según la OMS 2,8 millones de personas mueren a causa de la obesidad o por sobrepeso y 1900 millones de personas mayores de 18 años estarían afectadas por sobrepeso en todo el planeta (WHO, 2015). La comorbilidad relacionada con enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos del aparato locomotor,… aconseja un estudio y abordaje de la obesidad y de aquellos aspectos concomitantes de forma prioritaria que generen nuevos blancos terapéuticos.

Hasta fechas recientes el tejido adiposo se configuraba en su rol de almacén de reserva del organismo, de sujeción y aislamiento térmico y mecánico del cuerpo, con funciones pasivas y autolimitadas. Estudios recientes subrayan la plasticidad del órgano adiposo en adultos, con variaciones citológicas, vascular y neural (Cinti, 2005) con capacidades metabólicas heterogéneas relacionadas con funciones como la regulación del apetito, metabolismo, reproducción, coagulación y función cardiovascular. El tejido adiposo supone un complejo entramado con el resto del cuerpo que afecta al sistema inmune regulado por las adipocinas (Sanchez-Muñoz et al, 2005) con funciones inmunomoduladoras y la presencia de células inmunes en el tejido adiposo (Caspar-Bauguil et al, 2005)

hipoxia-obesidad1Ilustración 1: Tejido adiposo y sistema inmune

 

Ante la disfunción del tejido adiposo se produce una alteración del equilibrio del sistema inmune con consecuencias de carácter inflamatorio (Reyes, 2010- Blancas-Flores et al. 2010- Marcos-Gómez, 2008) que suponen una elevación de proteínas pro-inflamatorias en plasma (TNF-α, IL6, CRP, PAI-1, …)

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Ilustración 2: Células inmunes en el tejido adiposo

 

La hipoxia podría ser un posible mecanismo para explicar la inflamación que ocurre en el tejido adiposo en la obesidad

Se han propuesto varios mecanismos no excluyentes donde destaca como factor patognómico la hipótesis de la hipoxia. La Hipoxia es un fenómeno que se puede producir en condiciones no patológicas (subir grandes alturas o descenso en profundidades), detectándose también en ciertos estadíos de enfermedades (Tomita et al. 2011) como tumores (Arvelo y Cotte, 2009), sepsis (Baigorri-González y Balanza, 2005) o cicatrización de lesiones (García et al. 2013).

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Ilustración 3: Bloqueo de HIF-1 α y expresión de procesos inflamatorios

 

Para entender el mecanismo celular de la hipoxia es necesario hablar del factor de transcripción Factor inducible por hipoxia o HIF. HIF-1 junto a HIF-2 son los principales mediadores de la adaptación celular a la hipoxia (Wagner, 2011). El factor inducible por hipoxia fue identificado en estudios relacionados con la regulación del gen que codifica a la eritropoyetina (Wagner, 2011) El complejo HIF-1 permite la expresión de genes específicos en presencia de bajas concentraciones de oxígeno. observándose posteriormente su importancia en otros procesos de regulación de oxígeno.

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Ilustración 4: Unión de HIF1alfa a subunidad 1 beta en condiciones de hipoxia. Cano, 2013. Avances en diabetologia

El complejo HIF consta de dos subunidades HIF-1α y HIF-1β, estas proteinas codificada en humanos por el gen HIF1A (Semenza, 1996) es muy inestable en condiciones de normonoxia (Arvelo, 2009). Las concentraciones de HIF-1 α se mantienen bajas gracias a una degradación eficiente del sistema Ubiquitin-proteasa (Altun M et al, 2011) bloqueándose este proceso en situaciones de hipoxia. Esta situación de hipoxia genera una unión del factor HIF-1 a una sub-unidad 1β que al estabilizarse regularían la expresión génica implicada en función de angiogénesis, inflamación y el metabolismo.

El tejido adiposo aumenta de tamaño en la obesidad, ante esta situación es precisa una rápida vascularización de los adipocitos que los nutren. Sin embargo, ante la hipertrofia del adipocito se lleva a cabo una avascularizacion que determina una reducción del aporte de nutrientes y del oxígeno que llega a la célula. El adipocito alcanza un tamaño del orden de 150 a 200μm que supera el límite de difusión del oxígeno de 100μm, que conlleva la asfixia del adipocito. Ante la dificultad de la célula para generar una rápida vascularización se produce un mecanismo de síntesis de proteinas proinflamatorias (IL6, Leptina) aumento de macrófagos y una reducción de la Adiponectina, este proceso metabólico genera una mayor resistencia a la Insulina (Surmi y Hasty, 2008)

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En procesos ateroscleróticos la difusión de oxígeno se verá limitada por el engrosamiento endotelial y la calcificación. Tomita (2011) expone que la hipoxia se podría generar por mayor demanda de oxígeno por parte de las células inflamatorias con alta actividad metabólica y que la hipoxia no es suficiente en el remodelado vascular sin la mediación de receptores de células T (RCT) para la acumulación de HIF-1α. El autor concluye que el papel de la hipoxia se determina también por el microambiente inflamatorio, que existe una relación directa con la respuesta inmunológica (Caspar-Bauguil et al, 2005) adaptativa aunque faltan ciertos aspectos por resolver.

La hipoxia resultado de la hipertrofia e hiperplasia del tejido adiposo asociada a la obesidad activará

otras respuestas celulares que incluyen el estrés oxidativo y las Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) (Ros y Medina-Gómez, 2011) que modula la expresión génica sensible al estado redox activando HIF-1α y un incremento en la expresión de genes relacionados con la angiogénesis, el metabolismo energético y el remodelamiento vascular (Fähling, 2008- Romero et al, 2009)

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Ilustración 5: Activación de HIF-1 en procesos de Hipoxia relacionados con Obesidad. Archivos de Bronco-pneumología, 2015

 

Conclusiones

  • El tejido adiposo y el sistema inmune están estrechamente relacionados

  • En obesidad, el tejido adiposo,tiene una presión parcial de oxígeno disminuida

  • La hipoxia modifica la expresión de un buen número de genes en las células del tejido adiposo, mediado por HIF-1α alterando el modelado vascular del adipocito

  • Esta situación conlleva como resultado una respuesta inflamatoria que parece predisponer a la resistencia a insulina

  • HIF-1α se expresa más en condiciones de hipoxia (Lee et al,2011)

  • Las células T y B intervienen en el remodelado vascular. HIF-1α supone un regulador negativo en la inflamación vascular y el remodelado.
  • El estrés oxidativo asociado en obesidad es otra variable capaz de activar HIF-1α y la expresión de genes relacionados con angiogénesis y modelado vascular

Bibliografía

  • 10 Datos sobre la obesidad. Organización Mundial de la salud. http://www.who.int/features/factfiles/obesity/es/ Consultado 14 mayo 2016

  • Altun M et al Ubiquitin-specific protease 19 (USP19) regulates hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) during hypoxia. J Biol Chem.2012 Jan 13;287(3):1962-9. doi: 10.1074/jbc.M111.305615. Epub 2011 Nov 29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22128162 Consultado 14 mayo 2016

  • Arvelo, F y Cotte, C Hipoxia en la malignidad del cáncer. Revisión. Invest Clin 50(4): 529 – 546, 2009 http://www.scielo.org.ve/pdf/ic/v50n4/art12.pdf

  • Baigorri-González, JA. Lorente Balanza Oxigenación tisular y sepsis Tissue oxygenation and sepsis Med Intensiva.2005;29:178-84 – Vol. 29 Núm.3 DOI: 10.1016/S0210-5691(05)74225-X Consultado 14 mayo 2016

  • Caspar-Bauguil S et al, Adipose tissues as an ancestral immune organ: site-specific change in obesity. FEBS Lett. 2005 Jul 4;579(17):3487-92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15953605 Consultado 14 mayo 2016

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About Pedro Rodríguez

Ayudo a las personas con problemas de Salud crónica y aguda. Me formé como especialista en diferentes disciplinas con más de 15 años de experiencia en mundo de la Salud. También me he formado como Master univ en Nutrición humana. Experto univ Inmunonutrición. Especialista univ Osteopatía, Acupuntura y Kinesiología. Diplomado en Homotoxicología . Dirijo varios proyectos. Soy coordinador y docente en varias formaciones universitarias y divulgador en varias entidades.

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